El sistema endocannabinoide: qué es y qué se sabe de él
· 5 min de lectura · Cannesh Botanicals
Si lees sobre CBD, tarde o temprano te topas con el sistema endocannabinoide. Se menciona mucho, a veces con más entusiasmo que rigor. Aquí te contamos qué es, cómo se descubrió, cuáles son sus piezas principales y, sobre todo, qué sigue sin saberse.
Qué es, en pocas palabras
Una revisión publicada en 2016 en Biological Psychiatry por Hui-Chen Lu y Ken Mackie lo define como un sistema de neuromodulación amplio que participa en el desarrollo del sistema nervioso central, en la plasticidad sináptica (la forma en que las conexiones entre neuronas se fortalecen o debilitan) y en la respuesta del cuerpo ante distintas agresiones.
Según esa misma revisión, el sistema tiene tres componentes:
- Receptores cannabinoides, sobre todo CB1 y CB2.
- Endocannabinoides, moléculas que el propio cuerpo fabrica y que se unen a esos receptores.
- Enzimas que producen y degradan a los endocannabinoides.
El nombre viene de la planta: los científicos encontraron primero los receptores donde actúan los compuestos del cannabis, y después las moléculas propias del cuerpo que los activan. "Endo" significa "de dentro".
Una historia en cinco pasos
El descubrimiento de este sistema es relativamente reciente y fue posible gracias a la química de los cannabinoides de la planta.
| Año | Hallazgo | Publicación |
|---|---|---|
| 1963 | Se describe la estructura del CBD | Mechoulam y Shvo, Tetrahedron |
| 1964 | Se aísla y describe el THC | Gaoni y Mechoulam, J Am Chem Soc |
| 1990 | Se clona el primer receptor cannabinoide (CB1) | Matsuda y cols., Nature |
| 1992 | Se identifica la anandamida, primer endocannabinoide | Devane y cols., Science |
| 1993 | Se clona un segundo receptor, periférico (CB2) | Munro y cols., Nature |
| 1995 | Se identifica el 2-AG | Mechoulam y cols., Biochemical Pharmacology |
1990: el receptor CB1
Un equipo del Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU., encabezado por Lisa Matsuda, clonó un receptor acoplado a proteína G que se encontraba en el cerebro y en líneas celulares neurales. El receptor respondía más a los cannabinoides psicoactivos que a los no psicoactivos, y los autores propusieron que participaba en los efectos de la marihuana sobre el estado de ánimo y la cognición.
1992: la anandamida
Si existía un receptor, debía existir algo en el cuerpo que lo activara. En diciembre de 1992, William Devane, Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam y colaboradores publicaron en Science el aislamiento, a partir de cerebro de cerdo, de un derivado del ácido araquidónico: la araquidoniletanolamida. La llamaron anandamida, del sánscrito ananda, "dicha". En sus experimentos, la anandamida se unió al receptor cannabinoide de forma típica de un ligando competitivo, y los autores concluyeron que podría ser un ligando natural de ese receptor.
1993: el receptor CB2
Sean Munro y su equipo, en Cambridge, clonaron un receptor cannabinoide que no se expresaba en el cerebro, sino en macrófagos del bazo, células del sistema inmunitario. Por eso se le llamó "receptor periférico".
1995: el 2-AG
El grupo de Mechoulam aisló de intestino de perro el 2-araquidonilglicerol (2-AG), que se unía tanto a CB1 como a CB2. Ese mismo año, un grupo japonés encabezado por Takayuki Sugiura lo describió en cerebro de rata.
Las piezas principales
Receptores CB1 y CB2
- CB1: según Lu y Mackie, es el receptor cannabinoide más abundante. Se describió en el cerebro, donde se le relaciona con los efectos del THC.
- CB2: asociado inicialmente al sistema inmunitario, a partir del hallazgo en el bazo.
Ambos son receptores acoplados a proteína G, una familia muy amplia de "antenas" celulares que traducen una señal externa en cambios dentro de la célula.
La revisión de 2016 añade que algunos cannabinoides también actúan sobre otros blancos, como ciertos canales de potencial transitorio (TRP) y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Por eso los límites del sistema no están del todo definidos.
Endocannabinoides: anandamida y 2-AG
Son los dos mejor estudiados. Lu y Mackie destacan algo importante: a pesar de su parecido químico, se producen y degradan por vías enzimáticas distintas, lo que les da papeles fisiológicos diferentes.
A diferencia de muchos neurotransmisores que se almacenan listos para usarse, los endocannabinoides se describen como moléculas que se producen según la demanda a partir de lípidos de la membrana celular.
Enzimas
Las dos enzimas de degradación más citadas son la FAAH (hidrolasa de amidas de ácidos grasos), asociada sobre todo a la anandamida, y la MAGL (monoacilglicerol lipasa), asociada sobre todo al 2-AG.
Una señal que viaja "al revés"
En la comunicación clásica entre neuronas, la neurona emisora libera un mensaje y la receptora lo recibe. Los endocannabinoides se estudian como mensajeros retrógrados: los produce la neurona que recibe la señal y viajan hacia la que la envió, donde actúan sobre CB1 y modulan la liberación de neurotransmisores. La revisión de Lu y Mackie dedica buena parte de su análisis a este papel en la plasticidad sináptica.
Y el CBD, ¿dónde entra?
El CBD no se comporta como el THC frente a estos receptores. Un estudio de 2001 encontró que el CBD natural tiene poca afinidad por CB1 y CB2, y que inhibía débilmente, en laboratorio, la recaptura y la degradación de la anandamida. En 2015 se describió como modulador alostérico negativo de CB1 en células cultivadas. Lo explicamos en cómo actúa el CBD y en CBD vs THC.
Lo que no se sabe
Aquí está la parte que casi nunca se menciona en la publicidad:
- La mayor parte del conocimiento viene de células y animales. Medir endocannabinoides en personas es técnicamente difícil, y los niveles cambian rápidamente.
- Los límites del sistema son difusos. Algunos cannabinoides actúan sobre receptores que no son CB1 ni CB2, como GPR55 o los canales TRP, y no hay consenso sobre si esos receptores forman parte del sistema.
- Que un sistema esté involucrado en un proceso no significa que modificarlo desde fuera produzca un efecto útil. Esa es una pregunta que solo pueden responder ensayos clínicos.
- "Deficiencia de endocannabinoides" es una hipótesis propuesta en la literatura, no un diagnóstico reconocido por las autoridades de salud consultadas.
En resumen
El sistema endocannabinoide es una red de receptores (CB1, CB2), moléculas propias del cuerpo (anandamida y 2-AG) y enzimas, descubierta entre 1990 y 1995 gracias al estudio de la planta de cannabis. Participa en la comunicación entre neuronas y en otros procesos, pero muchas de sus funciones en personas siguen en estudio. Si quieres seguir, revisa el glosario de Ciencia del CBD.
Preguntas frecuentes
¿Qué es un endocannabinoide?
Es una molécula que el propio cuerpo produce y que se une a los receptores cannabinoides. Los dos mejor estudiados son la anandamida, descrita en 1992, y el 2-araquidonilglicerol (2-AG), descrito en 1995.
¿Dónde están los receptores CB1 y CB2?
CB1 se describió en el cerebro y es el receptor cannabinoide más abundante, según una revisión de 2016. CB2 se clonó en 1993 a partir de células del sistema inmunitario: el estudio original lo encontró en macrófagos del bazo y no en el cerebro.
¿Existe la "deficiencia de endocannabinoides"?
Es una hipótesis que se ha propuesto en la literatura, pero no es un diagnóstico reconocido. Las autoridades de salud consultadas para este artículo no la incluyen como enfermedad establecida.
Este producto no es un medicamento. El consumo de este producto es responsabilidad de quien lo recomienda y de quien lo usa.
Fuentes
- Lu HC, Mackie K., "An Introduction to the Endogenous Cannabinoid System", Biological Psychiatry (2016): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4789136/
- Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI., "Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA", Nature (9 ago 1990): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2165569/
- Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG y cols., "Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor", Science (18 dic 1992): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1470919/
- Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M., "Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids", Nature (2 sep 1993): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7689702/
- Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L y cols., "Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors", Biochemical Pharmacology (1995): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7605349/
- Sugiura T, Waku K., "2-Arachidonoylglycerol and the cannabinoid receptors", Chemistry and Physics of Lipids (nov 2000): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11106784/
- Mechoulam R, Shvo Y., "Hashish—I: The structure of cannabidiol", Tetrahedron (1963): https://doi.org/10.1016/0040-4020(63)85022-x85022-x)
- Gaoni Y, Mechoulam R., "Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish", Journal of the American Chemical Society (1964): https://doi.org/10.1021/ja01062a046
- Bisogno T, Hanus L, De Petrocellis L y cols., "Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide", British Journal of Pharmacology (oct 2001): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1573017/
- Laprairie RB, Bagher AM, Kelly ME, Denovan-Wright EM., "Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor", British Journal of Pharmacology (2015): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4621983/
- Ryberg E, Larsson N, Sjögren S y cols., "The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor", British Journal of Pharmacology (dic 2007): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2095107/